GenEPi報(bào)告了體內(nèi)piezo1依賴(lài)性活性的變化。來(lái)源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員拍攝到了人體“壓力傳感器”的活動(dòng)，這些傳感器的發(fā)現(xiàn)者獲得了2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

這種被稱(chēng)為Piezo1和piezo2的傳感器離子通道遍布全身，從心臟、膀胱、腎臟到免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)在對(duì)它們進(jìn)行了成像，這可能為一系列疾病的新藥靶點(diǎn)指明道路。

壓電通道負(fù)責(zé)檢測(cè)和響應(yīng)壓力變化，在調(diào)節(jié)血壓、呼吸、膀胱控制和免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。因此，這些通道可能成為未來(lái)治療包括癌癥在內(nèi)的疾病的重要藥物靶點(diǎn)。

到目前為止，研究壓電通道活動(dòng)只能通過(guò)侵入性或間接技術(shù)來(lái)完成，例如監(jiān)測(cè)細(xì)胞中鈣的一般波動(dòng)。

為了對(duì)這些通道進(jìn)行成像，由Periklis Pantazis博士領(lǐng)導(dǎo)的帝國(guó)理工學(xué)院研究人員開(kāi)發(fā)了一種高度特異的生物傳感器GenEPi，當(dāng)Piezo1通道被激活時(shí)，它會(huì)在顯微鏡下發(fā)光。他們?cè)诩?xì)胞和整個(gè)生物體水平上測(cè)試了GenEPi，成功地突出了Piezo1在人類(lèi)腎臟、包皮、宮頸癌細(xì)胞、跳動(dòng)的小鼠心臟細(xì)胞和整個(gè)斑馬魚(yú)胚胎中的活性。

表達(dá)HEK293T細(xì)胞GenEPi的TIRFM成像。HEK293T細(xì)胞瞬時(shí)表達(dá)GenEPi的視頻。時(shí)間戳為秒，刻度為5 μm。來(lái)源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

這是研究Piezo1活性的非侵入性和特異性視覺(jué)方法被開(kāi)發(fā)出來(lái)，使研究人員能夠在健康和疾病狀態(tài)下詳細(xì)捕捉其行為。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

共同主要作者Konstantinos Kalyviotis是帝國(guó)理工學(xué)院生物工程系的博士研究員，他與蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Pantazis實(shí)驗(yàn)室的前博士研究員Sine Yaganoglu共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)工作，他說(shuō):“壓力響應(yīng)壓電通道對(duì)于維持我們身體的平穩(wěn)運(yùn)行非常重要。它們?cè)诟兄�我們體內(nèi)的力量和調(diào)節(jié)血壓等過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，當(dāng)我們的膀胱被拉伸和充滿(mǎn)時(shí)，它們還會(huì)提示我們?nèi)ハ词珠g�！�

“Piezo1參與了許多對(duì)生命至關(guān)重要的系統(tǒng)。我們的可視化可能有助于揭示Piezo1在不同細(xì)胞環(huán)境下的全部活性。”

分化的GenEPi心肌細(xì)胞的自發(fā)跳動(dòng)。一個(gè)具有代表性的自發(fā)跳動(dòng)分化心肌細(xì)胞斑塊的影像。時(shí)間戳為秒，刻度為20 μm。來(lái)源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

為了研究這些通道，帝國(guó)理工學(xué)院和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員設(shè)計(jì)了一種鈣離子報(bào)告器GenEPi，它可以特異性地連接到Piezo1通道而不影響其功能。只有當(dāng)通道打開(kāi)并允許鈣離子通過(guò)時(shí)，GenEPi才會(huì)發(fā)光。因此，科學(xué)家們現(xiàn)在可以第一次看到它們?cè)诤螘r(shí)何地活躍。

可視化這些通道的作用可以讓我們更好地理解它們?cè)诨�本生理過(guò)程中的作用，比如新血管形成、細(xì)胞遷移和細(xì)胞增殖——這些過(guò)程都是癌細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中所利用的。

一旦對(duì)這些通道在疾病中的活動(dòng)有了更好的了解，它們就可以成為一種新的非化學(xué)藥物類(lèi)型的靶標(biāo)，這種藥物可以機(jī)械地補(bǔ)充更廣泛使用的藥物。

同樣來(lái)自生物工程系的作者Periklis Pantazis博士說(shuō):“能夠看到Piezo1的活性將使研究人員能夠可視化非化學(xué)藥物對(duì)Piezo1依賴(lài)性疾病的影響。我希望在未來(lái)十年看到基于這種機(jī)制的藥物得到開(kāi)發(fā)。”

在分化的微組織中表達(dá)genepi的細(xì)胞對(duì)跳動(dòng)的心肌細(xì)胞的反應(yīng)。代表性GenEPi表達(dá)細(xì)胞在未解剖的自發(fā)跳動(dòng)心肌細(xì)胞斑塊內(nèi)的視頻。時(shí)間戳為秒，刻度為5 μm。來(lái)源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

發(fā)光和感應(yīng)

壓電離子通道的概念起初是在2010年提出的，當(dāng)時(shí)Ardem Patapoutian的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用微移液管戳細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生可測(cè)量的電信號(hào)。這一起初的觀察導(dǎo)致了一種新型壓力響應(yīng)通道的發(fā)現(xiàn)，它被恰當(dāng)?shù)孛�名為Piezo，以希臘單詞“π汪汪εσις/πι ω”命名，表示壓力。這一突破為Patapoutian贏得了2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

帝國(guó)理工學(xué)院的研究人員專(zhuān)注于Piezo1，它幾乎存在于我們身體的每個(gè)細(xì)胞中，有助于調(diào)節(jié)生長(zhǎng)，對(duì)環(huán)境力量和疾病做出反應(yīng)。

機(jī)械刺激，比如壓力的變化，會(huì)導(dǎo)致壓電通道打開(kāi)，主要讓鈣離子通過(guò)。這些離子的涌入引發(fā)了一種反應(yīng)，這種反應(yīng)到達(dá)大腦并允許它做出反應(yīng)——例如，通過(guò)發(fā)送有意識(shí)的信號(hào)表明膀胱已經(jīng)滿(mǎn)了，或者潛意識(shí)的信號(hào)表明血壓很高。這些信息誘導(dǎo)身體做出反應(yīng)并恢復(fù)秩序，這一過(guò)程被稱(chēng)為體內(nèi)平衡。

斑馬魚(yú)心臟Tg(hsp70:GenEPi)的實(shí)時(shí)成像。熱休克Tg(hsp70:GenEPi)斑馬魚(yú)心臟跳動(dòng)的代表性視頻。標(biāo)尺100 μm。來(lái)源:《自然通訊》(Nature Communications)， 2023年出版。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 40134 - y

研究人員現(xiàn)在正將GenEPi的設(shè)計(jì)原理應(yīng)用于開(kāi)發(fā)和工程其他離子通道的光學(xué)報(bào)告器，而不影響其功能。他們還將繼續(xù)研究Piezo1在包括癌癥在內(nèi)的一系列疾病中的作用。

Konstantinos說(shuō):“我們正處于揭開(kāi)壓電通道對(duì)健康和疾病的深遠(yuǎn)影響的旅程的開(kāi)端。我們創(chuàng)新的生物傳感器是一種強(qiáng)大的工具，有望照亮這條發(fā)現(xiàn)之路，推動(dòng)我們繼續(xù)追求知識(shí)�！�